2013年，《CELL》杂志总结了影响哺乳动物衰老的9大生物学标志，他们分别包括基因组不稳定性，端粒磨损，表观遗传改变，蛋白稳态丧失，营养感觉失调，线粒体功能障碍，细胞衰老，干细胞衰竭和细胞间通讯改变。
研究表示，这9个标志都有几个共同的特点，比如他们都应该在正常衰老的过程中体现；它们的功能如果逐渐变弱并且恶化，就会加速人体的衰老，但如果改善他们健康，则可以延缓人体的正常衰老进程，并且可以延长寿命。
2020年6月，来自俄罗斯科学院乌拉尔分院科米科学中心的FRC生物学研究所研究者Alexander Fedintsev和Alexey Moskalev发表在《Ageing Research Reviews》上的一篇研究上表示，长寿大分子的随机非酶修饰影响着人健康和衰老，科学家将其列入衰老的第十大生物学标志。
长寿大分子主要是指一些寿命非常长的蛋白质，如组成细胞外基质中的胶原蛋白、弹性蛋白、非胶原糖蛋白、蛋白聚糖与氨基聚糖。这些长寿大分子很容易受到随机非酶促修饰，随机非酶促修饰包括糖基化、羰基化、矿化和氨基甲酰化，这些修饰对细胞外基质是有害的。
研究者认为细胞外基质老化可能比细胞老化更重要，因为细胞内有有效的机制来修复或清除受损的蛋白质和细胞器。
而受随机非酶促修饰的细胞外基质（主要是胶原蛋白和弹性蛋白）容易因交联而变得僵硬，弹性降低，且难以被金属蛋白酶（MMPs）水解清除，这种损伤会随年龄而积累。
随着年龄的增长，弹性蛋白会逐渐减少，导致细胞外基质的硬度增加，成为很多老年疾病的一个诱发因素, 如高血压, 动脉粥样硬化, 甚至癌症。更有甚者认为，人类的寿命上限为100-120岁就是因为弹性蛋白含量低于心血管和肺系统功能设定的这个上限，因为心血管和肺部组织的正常功能非常依赖于组织极好的弹性。
细胞外基质的随机非酶促修饰造成的老化，不仅解释了很多疾病的发病原因，也可能是几种已经阐明的衰老标志的上游原因。
除此以外，实验发现衰老的细胞可以通过转移到年轻的细胞外基质而恢复活力，因此，如果细胞外基质老化，也有可能抑制了干细胞（干细胞具有维持细胞的再生的功能）的增殖，甚至导致衰老细胞的形成。
所以预防细胞外基质的非酶促修饰导致的老化可能成为未来抗衰老研究的新策略。研究者也提出了几种最有前途的干预方式，包括高级糖化终产物（AGEs）抑制剂、热量限制（热量限制可以降低AGEs积累的速度）、促进弹性蛋白的产生和限制蛋白质的消耗等。
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参考资料：Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – A missing hallmark of aging.
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