逆转心脏衰老的“开关”与它有关!

衰老是一个危险因素,可导致心脏的各种疾病。这些年龄相关的心脏变化往往会影响人类健康和寿命。随着全球人口老龄化形势日益严峻,探索人类心脏衰老的核心机制,制定相应的预警、预防等策略变得尤为重要。

心脏衰老是一个复杂的动态过程,受到多种因素的影响。迄今为止,关于灵长类心脏衰老的跨维度研究仍鲜有报道,其关键分子机制亟待揭示。

近日,中国科学院动物研究所刘光慧课题组、曲静课题组和中国科学院北京基因组研究所张维绮课题组合作在《自然-衰老》(Nature Aging)杂志在线发表论文,首次基于食蟹猴衰老心脏蛋白组研究,揭示了去乙酰化酶SIRT2蛋白延缓灵长类心肌衰老的新机制,并通过SIRT2基因疗法逆转了小鼠衰老心脏的功能。该论文也被遴选为《自然-衰老》10月刊的封面文章。

去乙酰化酶SIRT2蛋白延缓灵长类心肌衰老的新机制

为了探索心脏的衰老机制,研究团队首先对比分析了年轻与自然衰老的老年非人灵长类动物(食蟹猴)模型,发现老年个体存在心脏肥大、肌节紊乱和炎症等衰老表型。

为了确定这些表型差异背后的分子机制,研究人员通过对食蟹猴心脏中鉴定到的衰老差异蛋白与不同的蛋白编码基因集(包括衰老相关的心血管疾病相关基因、Aging Atlas衰老相关基因及表观调控相关基因)进行联合分析,发现去乙酰化酶SIRT2是唯一与不同心血管疾病以及表观遗传调控均相关的衰老下调蛋白。

Sirtuins蛋白家族(从SIRT1到SIRT7)是哺乳动物中的去乙酰化酶,能通过调控组蛋白和转录因子的翻译后修饰,调节各种生物学事件(例如代谢和寿命),是一类著名的长寿蛋白家族,而力活元类物质的增多可以促进长寿蛋白的转录,达到有效抗衰的目的。其中,SIRT2 在调节衰老、代谢和细胞活动中的作用也得到了越来越多的关注,但此前尚未有研究将其与灵长类心脏衰老联系起来。

逆转心脏衰老的“开关”与它有关!

研究人员基于多维度技术手段的深入研究,发现SIRT2蛋白通过与转录因子STAT3相互作用,促使后者K685去乙酰化,进而抑制细胞周期阻滞基因CDKN2B的转录。SIRT2的缺乏引起人心肌细胞中STAT3的乙酰化水平升高,促进CDKN2B基因表达,导致心肌细胞衰老和肥大。  

与之相对,过表达SIRT2或敲低CDKN2B均可延缓人心肌细胞衰老。由此,研究团队证实了SIRT2可作为调控人心肌衰老的关键靶标。

该研究系统绘制了灵长类心脏衰老的多维基因表达图谱,深入解析了SIRT2-STAT3-CDKN2B通路在灵长类心肌细胞衰老中的关键作用,揭示了可逆转心脏衰老的“乙酰化开关”。该研究为明确人类心脏衰老的分子驱动力、建立心脏衰老及相关疾病的临床诊断、早期预警及干预策略提供了重要的线索和思路。

同期《自然-衰老》的评论文章指出,这项研究是理解非疾病心脏衰老机制的重要第一步,并提供了延缓心脏随年龄衰老的靶点。SIRT2在其他对于人体健康衰老至关重要的组织中的潜在作用,以及SIRT2的变化能否在早期被检测到,也有待未来的研究进一步阐明。

作者:NADH研究,转转请注明出处:https://www.mito-health.com/zuoyong/3792.html

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